Replikates Altern und Atherosklerose

Die Arbeitsgruppe Walter des Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Pathobiochemie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin untersucht in diesem Projekt, welchen Einfluss die Länge der Telomere auf die Entstehung einer Atherosklerose hat.

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Projektbeschreibung

Eine der Hauptfunktionen der Telomere ist der Schutz der Chromosomenenden. Starke Telomer-Verkürzung (verursacht durch normale Zellteilung und vermehrten zellulären Stress) oder Telomer-Fehlfunktionen provozieren chromosomale Fusionen mit der Folge der Induktion einer p53/Rb-vermittelten DNA Schädigungs-Antwort und der Induktion von Seneszenz oder Apoptose. Sensormoleküle der DNA-Doppelstrangbrüche sind die Proteine ATM/ATR (1).

Die Mechanismen, durch die die Telomerverkürzung den Wachstumsarrest und die Zellalterung mit beeinflussen und deren physiologische Bedeutung beim Menschen sind nicht gut verstanden. Telomerverkürzung kann hierbei zusammen mit anderen Alterungsprozessen und Stressoren wie freien Radikalen, Proteinmodifikation und mitochondrialer Dysfunktion sowohl Zell-protektive als auch Zell-schädigende Effekte induzieren.

In den letzten Jahren haben sich zahlreiche Hinweise ergeben, dass übermäßig verkürzte Telomere in Atheroskleroseplaques, aber auch in peripheren Leukozyten betroffener Patienten, ein erhöhtes Risiko für die Atheroskleroseentwicklung widerspiegeln (2-4). Ob diese Veränderungen kausale Risikofaktoren darstellen oder nur einen erhöhten Zellstress und -umsatz des entzündlichen Prozesses widerspiegeln ist hierbei nicht klar. Ein möglicher Mechanismus, wie die Telomerverkürzung die Zellfunktion beeinflussen kann, ist die Expression telomernaher Gene in Abhängigkeit von der Telomerlänge, der sogenannte Telomer-Positions-Effekt (TPE).

Um die Bedeutung von Alterungsprozessen für die Atherosklerose und Seneszenzmechanismen näher zu untersuchen, werden in diesem Projekt gesunde Fibroblasten und Fibroblasten mit geschädigten Telomeren, u.a. auch von Hutchinson-Gilford-Progerie (HGP)-Patienten, miteinander verglichen. Als weitere Modelle werden Zellen mit künstlich verlängerten Telomeren (durch Insertion humaner Telomerase) sowie UV-B-bestrahlte Fibroblasten als Model für nicht replikatives Altern eingesetzt. Ziel dieses Projektes die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung telomernaher Gene, die an replikativer Seneszenz und Atherogenese beteiligt sein können.

Literatur

1. Walter M. Interrelationships among HDL metabolism, aging, and atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009; 29:1244-50.

2. Borghini A, Cervelli T, Galli A, Andreassi MG. DNA modifications in atherosclerosis: from the past to the future. Atherosclerosis. 2013;230:202-9.

3. Fyhrquist F, Saijonmaa O, Strandberg T. The roles of senescence and telomere shortening in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2013;10:274-83

4. Wang JC, Bennett M. Circ Res. Aging and atherosclerosis: mechanisms, functional consequences, and potential therapeutics for cellular senescence. Circ Res. 2012;111:245-59.