Replikates Altern und Atherosklerose

Die Mechanismen, durch die die Telomerverkürzung den Wachstumsarrest und die Zellalterung mit beeinflussen und deren physiologische Bedeutung beim Menschen sind nicht gut verstanden. Telomerverkürzung kann hierbei zusammen mit anderen Alterungsprozessen und Stressoren wie freien Radikalen, Proteinmodifikation und mitochondrialer Dysfunktion sowohl Zell-protektive als auch Zell-schädigende Effekte induzieren.

In den letzten Jahren haben sich zahlreiche Hinweise ergeben, dass übermäßig verkürzte Telomere in Atheroskleroseplaques, aber auch in peripheren Leukozyten betroffener Patienten, ein erhöhtes Risiko für die Atheroskleroseentwicklung widerspiegeln (2-4). Ob diese Veränderungen kausale Risikofaktoren darstellen oder nur einen erhöhten Zellstress und -umsatz des entzündlichen Prozesses widerspiegeln ist hierbei nicht klar. Ein möglicher Mechanismus, wie die Telomerverkürzung die Zellfunktion beeinflussen kann, ist die Expression telomernaher Gene in Abhängigkeit von der Telomerlänge, der sogenannte Telomer-Positions-Effekt (TPE).

Um die Bedeutung von Alterungsprozessen für die Atherosklerose und Seneszenzmechanismen näher zu untersuchen, werden in diesem Projekt gesunde Fibroblasten und Fibroblasten mit geschädigten Telomeren, u.a. auch von Hutchinson-Gilford-Progerie (HGP)-Patienten, miteinander verglichen. Als weitere Modelle werden Zellen mit künstlich verlängerten Telomeren (durch Insertion humaner Telomerase) sowie UV-B-bestrahlte Fibroblasten als Model für nicht replikatives Altern eingesetzt. Ziel dieses Projektes die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung telomernaher Gene, die an replikativer Seneszenz und Atherogenese beteiligt sein können.