Altersabhängige Veränderungen des HDL-Stoffwechsels

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Projektbeschreibung

Ein niedriger HDL-Cholesterinspiegel ist einer der prädiktivsten kardiovaskulären Risikofaktoren. Ein HDL-Mangel kann hierbei eine atherogene Konstellation, z.B. eine eingeschränkte Lipolyse Triglyzerid-reicher Lipoproteine beim metabolischen Syndrom, anzeigen. Da HDL eine Vielzahl potentiell protektiver Effekte aufweist, kann der HDL-Mangel aber auch kausal an der Atheroskleroseentstehung beteiligt sein. Durch bislang kaum erforschte Mechanismen nimmt das HDL-Cholesterin pro Jahr ca. 1% ab, vermutlich auch einhergehend mit einer Reduktion der Schutzfunktion (1).

Der 'reverse Cholesterintransport´, d.h. der HDL-vermittelte Transport von Cholesterin von peripheren Zellen (u.a. Makrophagen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen) zur Leber ist neben anderen Faktoren wie die HDL-vermittelte Vasodilatation oder der HDL-abhängige Oxidationsschutz ein wichtiger protektiver Mechanismus der HDL. Die genauen Mechanismen der HDL-vermittelten Cholesterinaufnahme sind trotz zahlreicher Fortschritte der letzten Jahre nur teilweise verstanden.

Die Identifizierung des ATP bindenden Proteins ABCA1 (ATB binding cassette transporter 1) als defektes Protein bei der autosomal rezessiven HDL-Mangel-Syndrom Tangier-Krankheit (2-5) und die Beobachtung, dass der HDL-vermittelte Cholesterinefflux aus Tangier-Zellen gestört ist (6-8) initiierte eine Vielzahl von Studien. Diese Untersuchungen zeigten, dass ABCA1 essentiell ist für die ersten Schritte der HDL-Bildung im Plasma, und dass die eingeschränkte Funktion von ABCA1 bei Tangier-Patienten deren erhöhtes kardiovaskuläres Risiko erklären kann. Die genaue Bedeutung von ABCA1 ist noch unklar. Es ist zum Beispiel nicht gut verstanden, warum das koronare Risiko bei den meisten Tangier-Patienten mehrfach erhöht ist (9), während sich die Atherosklerose bei manchen Tangier-Patienten erst in höherem Lebensalter oder gar nicht manifestiert (10) trotz nahezu kompletten HDL-Mangels bei allen homozygoten Patienten.

Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass die gestörte Cholesterin-Homöostase bei Tangier-Patienten auf zellulärer Ebene ganz unterschiedlich durch kompensatorische Effekte ausgeglichen werden können (10-12). Wie stark diese Kompensation ist, hängt unter anderem ab vom molekularen Defekt und dem biologischen Alter der Zelle.

Die seltenen genetisch bedingten Krankheiten Tangier-Krankheit, Hutchinson-Gilford-Progerie (HGP) und Werner Syndrom werden als Modelle genutzt, die Alters-abhängigen Mechanismen des HDL-Stoffwechsels in der Zellkultur zu studieren (11-13). HGP-Patienten sind charakterisiert durch vorzeitiges Altern und eine schwere vorzeitige Atherosklerose, einhergehend mit HDL-Cholesterinerniedrigung. Die meisten Patienten versterben vor Vollendung des 20. Lebensjahres an den Komplikationen der kardiovaskulären Erkrankung. Die Krankheit wird verursacht durch eine Mutation in Lamin A. Lamin A ist ein Bestandteil der Zellkern-Hülle, die bei mutiertem Protein instabil wird. Wie der Phänotyp der Erkrankung und speziell die Veränderungen im HDL-Stoffwechsel und die vorzeitige Atherosklerose entstehen, sind derzeit nicht bekannt und daher Teil unserer

Untersuchungen. Übergeordnetes Ziel ist das Erkennen von Zusammenhängen, die später genutzt werden können, altersabhängige Veränderungen des HDL-Stoffwechsels positiv zu beeinflussen.

Literatur

1. Walter M. Interrelationships among HDL metabolism, aging, and atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009; 29:1244-50.

2. Rust S, Walter M, Funke H, et al. Assignment of Tangier disease to chromosome 9q31 by a graphical linkage exclusion strategy. Nat. Genet. 1998;20:96-98.

3. Rust S, Rosier M, Funke H, et al. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nat. Genet. 1999;22, 352–355

4. Bodzioch M, Orso E, Klucken J, et al. The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nat. Genet. 1999;22, 347–351

5. Brooks-Wilson A, Marcil M, Clee SM, et al. Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. Nat. Genet. 1999;22, 336–345

6. Walter M, Gerdes U, Seedorf U, Assmann G. The high density lipoprotein- and apolipoprotein A-I-induced mobilization of cellular cholesterol is impaired in fibroblasts from Tangier disease subjects. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994;205:850-856.

7. Francis GA, Knopp RH, Oram JF. Defective removal of cellular cholesterol and phospholipids by apolipoprotein A-I in Tangier disease. J. Clin. Invest. 1995;96, 78–87

8. Rogler G, Trümbach B, Klima B, Lackner KJ, Schmitz G. HDL-mediated efflux of intracellular cholesterol is impaired in fibroblasts from Tangier disease patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995;15,683–690

9. Serfaty-Lacrosniere C, Civeira F, Lanzberg A, et al. Homozygous Tangier disease and cardiovascular disease. Atherosclerosis 1994;107:85-98.

10. Walter M, Kerber S, Fechtrup C, Seedorf U, Breithardt G, Assmann G. Characterization of atherosclerosis in a patient with familial high density lipoprotein deficiency (Tangier disease). Atherosclerosis 1994;110:203-208.

11. Walter M, Forsyth NR, Wright W, Shay JW, Roth MG. The establishment of telomerase-immortalized Tangier disease cell lines indicates the existence of an apolipoprotein A-I-inducible but ABCA1-independent cholesterol efflux pathway. J. Biol. Chem. 2004;279:20866-20873.

12. Kannenberg F, Gorzelniak K, Jäger K, Fobker M, Rust S, Repa J, Roth M, Björkhem I, Walter M. Characterization of cholesterol homeostasis in telomerase-immortalized Tangier disease fibroblasts reveals marked phenotype variability. J. Biol. Chem. 2013;288:36936-47.

13. Reunert J, Wentzell R, Walter M, Jakubiczka S, Zenker M, Brune T, Rust S, Marquardt T. Neonatal progeria: increased ratio of progerin to lamin A leads to progeria of the newborn. Eur J Hum Genet. 2012;20:933-7.