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1. Medikamentenentwicklung - der Renin-/ Prorenin-Rezeptor als pharmakologische Zielstruktur

Kardiale, renale und ophthalmologische Endorganschäden bedingt durch arterielle Hypertonie und/ oder Diabetes mellitus stellen derzeit eines der relevantesten medizinischen Probleme dar. Sie sind u.a. verantwortlich für ca. 60-80% aller Herzinsuffizienzen, ca. 70% aller dialysepflichtigen Niereninsuffizienzen und bis zu 30% der Erblindungen in den Industrienationen. Die bisherigen Therapiestrategien (u.a. ACE-Hemmer, Angiotensin-AT1-Rezeptorblocker (ARBs), Beta-Blocker und orale Antidiabetika) können allesamt die Entwicklung von Endorganschäden nur verlangsamen, jedoch nicht verhindern. Endorganschäden stellen somit einen sogenannten "unmet medical need" dar.

Der Renin-/ Prorenin-Rezeptor (RER, auch (P)RR genannt) stellt eine neue, vor wenigen Jahren molekular identifizierte Komponente des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) dar. Dem RER kommt eine entscheidende pathophysiologische Rolle bei der Entstehung von renalen, kardialen und retinalen Endorganschäden bei arterieller Hypertonie und/ oder Diabetes mellitus zu. Darüber hinaus konnten wir und andere Arbeitsgruppen zeigen, dass der RER essentiell für die Wnt-Signaltransduktion ist, pro-proliferative Effekte vermittelt und upstream von onkologischen targets wie z. B. der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) lokalisiert ist. Daher stellt der RER eine vielversprechende pharmakologische Zielstruktur zur Therapie kardiorenaler Endorganschäden und auch unterschiedlicher maligner Tumorerkrankungen dar.

Wir konnten erstmals die Signaltransduktion dieses Rezeptors basierend auf Protein-Protein- und Protein-DNA-Interaktionen beschreiben und damit die Grundlage für ein screening assay bezüglich der Aktivität des RER legen. Unsere Gruppe konnte die initialen Phasen eines drug development-Programms, in welchem eine neue, small molecule-basierte, first-in-class, oral bioverfügbare Medikamentenklasse entwickelt wird, welche die RER-Signaltransduktion inhibiert und die von uns als RERBs (renin/ prorenin receptor blocker) bezeichnet wird, erfolgreich abschließen. Dabei wurden Meilensteine wie assay development, Ausführung zweier high-throughput screenings (HTS), Etablierung und Anwendung multipler pharmakodynamischer, pharmakokinetischer und toxikologischer Sekundärscreenings sowie medizinalchemische Optimierung von hits bzw. (pre)leads unter Synthese zahlreicher neuer Verbindungen einschließlich Darstellung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen erreicht. Weiterhin konnten wir in vivo-Pharmakokinetiken in der Ratte bezüglich multipler Entwicklungskandidaten erstellen und dabei im Rahmen einer kürzlich erschienenen Publikation zeigen, dass bzgl. früher Entwicklungskandidaten mikrosomale Stabilität und in vivo-Halbwertszeit (bzw. die entsprechenden clearance-Werte) nur moderat miteinander korrelieren. Schliesslich konnten in vivo-proof-of-concept-Experimente hinsichtlich der Indikationen renaler Endorganschaden und Colonkarzinom für ausgewählte Entwicklungssubstanzen erbracht werden.

Das Projekt wurde durch die GO-Bio-Initiative des BMBF [www.bmbf.de/de/6868.php], die IBB sowie Stiftung Charité unterstützt und wird aktuell durch ein VIP-Programm es BMBF [www.validierung-foerderung.de/vorhaben/rerbs] finanziert. Die beiden HTS und die Medizinalchemie wurden in Zusammenarbeit mit der Firma Evotec in Hamburg bzw. mit dem Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP; AG Dr. Jens Peter von Kries) in Berlin-Buch durchgeführt.

2. Genregulation

Eukaryontische Genregulation, insbesondere auf Promotorebene, stellt einen weiteren Fokus unserer Forschungsarbeit dar. Promotoren sind regulative Schlüsselelemente in unserem Genom und bedingen die Transformation von genetischer Information in biophysikalische Struktur. Sie bestimmen, wann (z.B. im Rahmen der Embryonalentwicklung), wo (d.h. Gewebe- bzw. Zellspezifität) und unter welchen physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen ein Gen transkribiert wird. Sie tragen des Weiteren zur Erhöhung der Komplexität des Transkriptoms relativ zum Genom bei, da mittels alternativer Promotoren eines Gens multiple mRNA-Isoformen aus diesem generiert werden können. Promotoren sind daher in der Postgenom-Ära von besonderem Interesse, welche die Physiologie und Pathophysiologie der humanen Spezies mit seiner relativ geringen Genanzahl erklären muss.

Die (patho)physiologische Bedeutung von Promotoren zeigt sich anhand des Effektes von genetischen Polymorphismen in Promotorbereichen, die mit psychologischen Merkmalen, physiologischen Merkmalen und der Anfälligkeit für bestimmte Erkrankungen assoziiert sein können. Des Weiteren spielen Promotorpolymorphismen bei den vieldiskutierten Gen-Umwelt-Interaktionen, sowie bei pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Fragestellungen eine Rolle.

Schließlich betrachten wir die Promotorebene als therapeutische Zielstruktur, welche durch klassische Pharmaka (z.B. Steroide oder Glitazone) und gentherapeutische Ansätze (z.B. "decoy"-Oligonukleotide oder "triple helix"-Bildner) beeinflusst werden kann, wodurch sich Synergien mit unserem "Drug development"-Schwerpunkt ergeben.

Unsere bisherigen Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Genregulatoon weisen folgende Schwerpunkte auf:

  • Genregulation im Rahmen der Herzentwicklung sowie im Rahmen der Evolution
  • Genregulation im Endothelinsystem inkl. epigenetischer Aspekte
  • Genregulation und Signaltransduktion im Renin-Angiotensin-System
  • Genregulation im Rahmen von neuronalen Erkrankungen
  • funktionelle und klinische Charakterisierung von krankheitsassoziierten, genetischen Polymorphismen in Promotorregionen mit Schwerpunkt Hypertonie und Morbus Alzheimer
  • methodische Aspekte der mRNA-Quantifizierung.

Wir konnten kürzlich (Li, Y. et al., 2012, J. Neurosci. 32: 16807-16820) einen Transkriptionsfaktorkomplex bestehend aus PARP-1 und SFPQ identifizieren, welche die zuvor unbekannte Fähigkeit aufweist, an einen CpG-CA-Promotor-Mikrosatelliten-repeat im Gen des Endothelin-Konvertierungsenzym-1 (ECE-1) zu binden und transkriptionelle Startstellen innerhalb des repeats - also im Sinne eines neuen core promoter-Elementes - zu determinieren. Weiterhin konnten wir zeigen, dass diese genomische repeat-Struktur hochpolymorph ist und dass bestimmte [CpG]m-[CA]n-Allele mit humaner Evolution sowie Morbus Alzheimer assoziiert sind.