ADEPT

Die Antikörper dirigierte Enzym-Prodrug-Therapie (ADEPT) zielt auf die lokalisierte Aktivierung inerter Prodrugs im Tumorgewebe durch Antikörper-Enzym-Konstrukte.

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Gemeinsames Projekt mit Dr. Markus Deckert aus der Medizinischen Klinik III Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin der Charité.

Hintergrund

Abbildung: Das ADEPT-Konzept
Abbildung: Das ADEPT-Konzept

Chemotherapeutika sind biologisch hoch wirksam, jedoch wenig spezifisch für Tumorzellen. Systemische Toxizität ist deshalb eines der wesentlichen Hindernisse für den klinischen Erfolg konventioneller Chemotherapie. So werden durch die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms mit 5-Fluoropyrimidinen ebenso wie mit Oxaliplatin oder Irinotecan nur in der Minderheit der Fälle klinisch relevante Erfolge erzielt. Monoklonale Antikörper können selektiv auf Tumorgewebe wirken, wie in der Therapie des Kolonkarzinoms der erfolgreiche Einsatz der Antikörper Cetuximab und Bevacizumab gegen den EGF-Rezeptor bzw. den Angioneogenese-Faktor VEGF zeigt. Um die hohe Spezifität von Antikörpern mit einer stärkeren Effektorwirkung zu koppeln, wurden Chemokonjugate von Antikörpern wie das jüngst zugelassene Gemtuzumab-Ozogamicin (Mylotarg) erprobt. Dabei sind jedoch nur geringe molare Verhältnisse von Pharmakon zu Antikörper – und damit zur verfügbaren Antigenmenge – erreichbar.

Vor diesem Hintergrund entstand das ADEPT-Konzept (siehe Abbildung). Hier wird der Antikörper (im Beispiel ein Einzelkettenantikörper gegen das Colonkarzinomantigen A33) mit einem Enzym (im Beispiel Cytosindeaminase) verbunden, das den nach erfolgter Antikörperbindung verabreichten Überschuss einer inaktiven Prodrug (5-Fluorcytosin) gezielt in das wirksame Chemotherapeutikum (5-Fluoruracil) umsetzt. Idealerweise würde das Chemotherapeutikum auf diese Weise ausschließlich im Tumorgewebe freigesetzt und dort intrazellulär aufgenommen. Dabei erlaubt die Entkopplung der Kinetiken von Antikörper und Wirkstoff die wiederholte Gabe erheblich höherer molarer Prodrug-Dosen im Vergleich zum Antikörper und damit die Freisetzung einer Vielzahl Wirkstoffmoleküle je besetztem Antigenmolekül. Verschiedene klinische Studien, unter anderem mit dem Carboxypeptidase-G2-Konjugat eines anti-CEA-Antikörpers bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom, haben das Potential von ADEPT aufgezeigt.

Strategie und Ergebnisse

In der Praxis ist dieses Konzept limitiert durch suboptimale Gewebediffusion und Antigenaffinität sowie die Latenzzeit zwischen Konstrukt- und Prodruggabe. Dieses Projekt verfolgt Strategien zur Optimierung von ADEPT durch rekombinante Fusionsproteine mit folgenden neuartigen Ansätzen:

(a) kombiniertes Targeting von Tumor- und Stroma-Antigenen und

(b) Kombination von ADEPT mit Radioimmunotherapie (RIT).

Zu diesem Zweck werden rekombinante Antikörper-Enzym-Konstrukte gegen das Kolonkarzinom-Antigen A33 und das Fibroblasten-Aktivierungsprotein FAP-alpha entwickelt, produziert und radionuklidmarkiert. Ziel der Kombinationsansätze ist, synergistische Zytotoxität zu erreichen und Probleme wie Tumorzellheterogenität zu kompensieren. Die Radionuklidmarkierung kann darüber hinaus – abhängig vom verwendeten Isotop – zum Echtzeit-Monitoring und zur individuellen Therapieoptimierung eingesetzt werden. Die Evaluierung der auf den Antikörper-Enzym-Konstrukten aufbauenden Therapieansätze steht im Mittelpunkt unserer Forschung. Dabei werden sowohl in vitro als auch in vivo-Experimente in RIT, ADEPT und Radio-ADEPT angestrebt. Neben einer konkreten therapeutischen Anwendbarkeit zielt dieses Projekt auf den Gewinn grundsätzlicher Erkenntnisse für die Entwicklung antikörperbasierter Tumortargeting-Strategien.