Erythropoetin

Ein prominentes Beispiel für die Optimierung von glykosylierten Biopharmazeutika ist das Erythropoetin (EPO). Erythropoetin ist ein Hormon welches in der Niere gebildet wird und im Knochenmark die Synthese von Erythrozyten stimuliert. Diese Erythrozyten sind für die Sauerstoffversorgung der Organe verantwortlich. Die DNA-Sequenz des humanen EPO enthält 3 N-Glykosylierungsmotive sowie ein O-Glykan und folglich wird das resultierende EPO-Protein mit 3 N-Glykanen synthetisiert. Durch das Einfügen von 2 zusätzlichen N-Glykosylierungsmotiven in die DNA-Sequenz, wird nun ein EPO-Protein mit 5 N-Glykanen synthetisiert. Diese zusätzlichen N-Glykane tragen wiederum terminal Sialinsäuren, die das Glykoprotein vor dem Abbau in der Leber schützen. Durch den erhöhten Sialylierungsgrad wird das rekombinante EPO erst viel später durch den Asialoglykoproteinrezeptor in der Leber erkannt und abgebaut. Für niereninsuffiziente Patienten (renale Anämie) oder immer häufiger tumor- und chemotherapiebedingte Anämien bedeutet dies eine erhebliche Therapieerleichterung, da die EPO-Gabe nun nur noch im wöchentlichen Rhythmus erforderlich ist. Für eine Weiterentwicklung des EPO werden aktuell die Strategien angewandt wie sie für das Alpha-1-Antitrypsins beschrieben sind.

Abbildung: Prinzip der verlängerten Halbwertszeit des Erythropoetins durch eine erhöhte Sialylierung

a.) Stimulation der Erythrozytenbiosynthese im Knochenmark durch EPO
b.) partielle Desialylierung von EPO im Serum, EPO kann nach der Leberpassage wieder im Knochenmark wirken
c.) EPO ohne Sialinsäuren wird vom Asialoglykoproteinrezeptor der Leber erkannt und abgebaut
d.) durch den erhöhten Sialylierungsgrad zirkuliert EPO länger im Organismus