AG Glykobiotechnologie (Matthias Kaup)

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Glykodesign

Die quantitative und qualitative Ausprägung der Glykosylierung von Proteinen wird im lebenden Organismus durch die Spezies und das Gewebe, in dem ein Glykoprotein gebildet wird, wie auch durch den physiologischen Zustand (Metabolismus, Ernährung, pathologische Veränderungen) beeinflusst. In ähnlicher Weise wird die Glykosylierung rekombinanter Glykoproteine, die in Zellkultur bzw. im Fermenter hergestellt werden, durch die für die Herstellung verwendete Zellart, deren Differenzierung und die Zellkulturbedingungen bestimmt. Damit eröffnet sich bereits bei der Herstellung von Proteinen in Zelllinien pflanzlicher, tierischer oder humaner Herkunft die Möglichkeit, gezielt Einfluss auf die Zusammensetzung des Glykananteils der Proteine zu nehmen. "Glykodesign" beschreibt die zielgerichtete Veränderung der Glykane von Glykoproteinen und eine Optimierung der biophysikalischen und biologischen Eigenschaften von Glykoproteinen. 

Strategie

Schwerpunkt im Projektteil Glykodesign ist die Optimierung von Glykotherapeutika durch die kontrollierte Glykosylierung rekombinant hergestellter Glykoproteine und die Charakterisierung der für die Biosynthese verantwortlichen zellspezifischen Glykosylierungsmaschinerien. Die hierfür angewandten Tools sind: Bestimmung zellspezifischer "Glykosylierungsmuster" und Charakterisierung zellspezifischer, physiologischer Funktionen der Proteinglykosylierung und Anwendung dieser Kenntnisse bei der Herstellung rekombinanter Glykoproteine; gezielte Steuerung der "Glykosylierungsausprägung" durch Einflussnahme auf bestimmte Parameter der Zellkultur (Glykanbiosynthese); der Einsatz von "Zuckeranaloga" in der Glykanbiosynthese und Verbesserung der Bioverfügbarkeit; Veränderung des "Glykosylierungsgrades" durch Insertion und Deletion von Konsensussequenzen innerhalb der Proteinprimärsequenz (Optimierung der Biostabilität); Identifizierung und Charakterisierung von "Mono-O/C-Glykosyltransferasen", deren biologische Bedeutung erst teilweise verstanden ist.

Abbildung: Übersicht über die Methoden des Glykodesigns